L’area dove sorgono i sestieri di Santa Croce e San Polo nei tempi antichi apparteneva al “Luprio”, una vasta zona di stagni e saline risalente al primo periodo della storia di Venezia. Il sestiere di Santa Croce si trova a nord-ovest della città e, tramite Piazzale Roma e il ponte della Libertà, dal 1933 collega su strada Venezia alla terraferma. L’intera zona ha subito molte demolizioni e trasformazioni, a partire dal 1810, con l'abbattimento della chiesa e del monastero di Santa Croce che avevano dato il nome al Sestiere. Nell'area vennero sistemati i giardini Papadopoli, sul modello dei parchi inglesi, ideati dall’architetto Bagnara e oggi aperti al pubblico.

Santa Croce comprende aree edificate solo nell’Otto e Novecento su isole da poco tempo strappate al mare, e qui come nella vicina San Polo, si trovano le aree residenziali preferite dai Veneziani. È forse la zona meno ricca d'arte della città, ma si possono comunque ammirare le chiese di San Giacomo dell'Orio, San Stae, l’importante Museo di Ca’ Pesaro, il Fontego dei Tedeschi e il Fontego dei Turchi. Quest’ultimo, oggi Museo di Storia Naturale, rappresentò per anni il simbolo dei commerci che Venezia ebbe con i musulmani, nonostante le ripetute guerre contro di loro e le resistenze e i richiami di molti papi.

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